O fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), também conhecido como fator estimulador de colônias 2 (CSF2), é uma glicoproteína monomérica secretada por macrófagos, células T, mastócitos, células exterminadoras naturais, células endoteliais e fibroblastos, que funciona como uma citocina. Os análogos farmacêuticos do GM-CSF de ocorrência natural são chamados sargramostim [en] e molgramostim [en]. Ao contrário do fator estimulador de colônias de granulócitos, que promove especificamente a proliferação e maturação de neutrófilos, o GM-CSF afeta mais tipos de células, especialmente macrófagos e eosinófilos.
Função O GM-CSF é uma glicoproteína monomérica que funciona como uma citocina — é um fator de crescimento de glóbulos brancos. O GM-CSF estimula células-tronco a produzir granulócitos (neutrófilos, eosinófilos e basófilos) e monócitos. Os monócitos saem da circulação e migram para os tecidos, onde amadurecem em macrófagos e células dendríticas. O GM-CSF também tem alguns efeitos sobre as células maduras do sistema imunológico. Estes incluem, por exemplo, o aumento da migração de neutrófilos e a alteração dos receptores expressos na superfície das células. O GM-CSF sinaliza através do transdutor de sinal e ativador da transcrição, o STAT5 [en]. Em macrófagos, também demonstrou sinalizar via STAT3. A citocina ativa macrófagos para inibir a sobrevivência fúngica. Induz a privação de zinco livre intracelular e aumenta a produção de espécies reativas de oxigênio que culminam na fome e toxicidade do zinco fúngico. O GM-CSF também desempenha um papel no desenvolvimento embrionário, funcionando como uma embriocina [en] produzida pelo trato reprodutivo.
Genética O gene humano foi localizado próximo ao gene da interleucina 3 dentro de um cluster de genes de citocinas associado a células T helper tipo 2 na região do cromossomo 5q31, que é conhecido por estar associado a deleções intersticiais na síndrome 5q [en]- e leucemia mieloide aguda. O GM-CSF e a IL-3 são separados por um elemento isolante e, portanto, regulados de forma independente. Outros genes no cluster incluem aqueles que codificam as interleucinas 4, 5 e 13.
História O GM-CSF foi clonado pela primeira vez em 1985 e, logo depois, três potenciais medicamentos estavam sendo produzidos usando a tecnologia de DNA recombinante: o molgramostim [en] foi produzido em Escherichia coli e não é glicosilado, o sargramostim [en] foi produzido em levedura, tem uma leucina em vez de prolina na posição 23 e é um tanto glicosilado, e o regramostim foi produzido em células de ovário de hamster chinês (CHO) e tem mais glicosilação do que o sargramostim. A quantidade de glicosilação afeta como o corpo interage com a droga e como a droga interage com o corpo. Nessa época, o Genetics Institute, Inc. [en] estava trabalhando no molgramostim, a Immunex estava trabalhando no sargramostim (Leukine), e a Sandoz estava trabalhando no regramostim. O molgramostim foi finalmente co-desenvolvido e comercializado pela Novartis e Schering-Plough sob o nome comercial Leucomax para uso em ajudar os níveis de glóbulos brancos a se recuperar após a quimioterapia, e em 2002 a Novartis vendeu seus direitos à Schering-Plough. O sargramostim foi aprovado pelo FDA dos EUA em 1991 para acelerar a recuperação de glóbulos brancos após transplante autólogo de medula óssea sob o nome comercial Leukine, e passou por várias mãos, terminando com a Genzyme, que foi subsequentemente adquirida pela Sanofi. O Leukine é agora propriedade da Partner Therapeutics (PTx). O Imlygic foi aprovado pelo FDA dos EUA em outubro de 2015, e em dezembro de 2015 pela EMA, como uma viroterapia oncolítica, comercializada pela Amgen Inc. Este herpesvírus oncolítico [en], denominado talimogene laherparepvec, foi geneticamente modificado para expressar o GM-CSF humano usando a maquinaria das células tumorais.
Relevância clínica O GM-CSF é encontrado em níveis elevados nas articulações com artrite reumatoide, e o bloqueio do GM-CSF como um alvo biológico pode reduzir a inflamação ou o dano. Alguns medicamentos (por exemplo, otilimab) estão sendo desenvolvidos para bloquear o GM-CSF. Em pacientes gravemente doentes, o GM-CSF foi testado como uma terapia para a imunossupressão da doença crítica, e mostrou promessa em restaurar a função dos monócitos e neutrófilos, embora o impacto sobre os resultados dos pacientes seja atualmente incerto e aguarde estudos maiores. O GM-CSF estimula monócitos e macrófagos a produzir citocinas pró-inflamatórias, incluindo a CCL17 [en]. Foi demonstrado que o GM-CSF elevado contribui para a inflamação na artrite inflamatória, artrose, colite asma, obesidade e COVID-19.
Ensaios clínicos Anticorpos monoclonais contra GM-CSF estão sendo usados como tratamento em ensaios clínicos contra artrite reumatoide, espondilite anquilosante e COVID-19.
Referências
Ligações externas Site oficial da gentaur Site oficial do Leukine Fator estimulador de colónias de granulócitos e macrófagos na Biblioteca Nacional de Medicina dos EUA, Medical Subject Headings (MeSH) Visão geral de todas as informações estruturais disponíveis no PDB para UniProt: P04141 (Fator estimulador de colónias de granulócitos-macrófagos) no PDBe-KB.